For å forberede seg til sitt nye arbeid, måtte mor Teresa be om tillatelse til å forlate klosteret hos Loreto-Søstrene, samt få autorisasjon fra erkebiskopen av Calcutta til å arbeide på gatene i byen for å hjelpe dem i nød. Dette tok tid og for å styrke sine kunnskaper og derved støtten hun kunne tilby, fullførte Mor Teresa et kurs i sykepleie.

I løpet av 1940-tallet, for å gli inn i omgivelsene på en bedre måte, skiftet Mor Teresa ut sin nonnedrakt til fordel for en sari, som var hvit og blå. Dette var klærne som skulle komme til å karakterisere den berømte skikkelsen. Sari var en behagelig klesdrakt for Mor Teresas i hennes arbeid og gjorde det mulig for henne å vise at hun regnet seg selv for å være akkurat som folk rundt henne, uavhengig av status eller helse.

Mor Teresa begynte sitt arbeid med de fattige og trengende alene. Hun jobbet på gata, i slummen og på sentre for de syke. Etter hvert samlet hun tilhengere og hjelpere som jobbet sammen med henne for å forbedre livene til de som trengte støtte. Dette var begynnelsen på organiseringen av Missionaries of Charity (M.C.), eller nestekjærlighetens misjonærer. Mor Teresa erklærte at målene til M.C.