Han flyttet fokuset sitt mot byggverk og arkitektur.

Michelangelo fortsatte å jobbe i Julius den andres gravkammer i nesten 70 år. I tillegg fullførte han flere store prosjekter. Han designet også Medici-kapellet og Det laurentinske bibliotek, hvor familiens Medicis boksamling ble oppbevart. Disse byggverkene regnes fremdeles som vendepunkt i arkitekturhistorien. Kronen på verket i Michelangelos karriere var da han ble utnevnt til sjefarkitekt ved St. Peterskirken i 1546.

Michelangelo avduket verket Dommedag i Det sixtinske kapell i 1541. Men mange var misfornøyde med veggmaleriet fordi de mente at de nakne figurene ikke passet seg i et hellig kapell. Det ble sendt et brev med krav om at den store fresken måtte ødelegges. Som et svar på brevet malte Michelangelo kritikerne som djevelen og seg selv som den flådde helgenen St. Bartolomeus inn i verket.